▎药明康德内容团队编辑
今日，在顶尖科学期刊《细胞》杂志上发表的一项研究受到了广泛关注。由中美科学家共同领衔的一支国际研究团队，首次成功在体外培养出由人类干细胞和猴细胞组成的“嵌合体”胚胎，并且能够让这种胚胎在体外存活20天。这一研究一经发布，就获得多家媒体的报道。《科学》、《自然》和《细胞》都同时发表了评论文章，探讨这一研究的意义和可能带来的伦理问题。
这一研究的通讯作者之一Juan Carlos Izpisua Belmonte博士是胚胎学和干细胞领域知名的科学家，他的研究团队曾带来多项突破性研究。例如，在2016年，Belmonte博士的团队发现，在小鼠中短暂表达将成熟细胞重编程为诱导多能干细胞的“山中因子”，能够逆转小鼠的部分衰老过程。这一发现曾被媒体称为找到了“返老还童”的源泉。在2017年，他的研究团队将人类的多能干细胞注入猪的早期胚胎，培育出了同时含有人类细胞和猪细胞的“嵌合体”胚胎。美国《时代周刊》因此曾将他评为2018年“医药健康领域最具影响力的50人”之一。然而，这一研究的伦理争议，也从未停息。Belmonte博士承认，有些人会认为，生成由人类细胞和其它动物组成的“嵌合体”胚胎违反了自然规律。那么，Belmonte博士进行这些研究的目的是什么呢？Belmonte博士出生于西班牙一个家境并不富裕的家庭，很小的时候他就离开学校，打各种零工来补贴家用。年少的Belmonte博士很喜欢读书，从漫画书到经典哲学，他都喜欢看。尤其是对生命的起源和意义有着特别的兴趣和好奇心。上大学时，他选择了药理学作为专业。“回想起来，我对自己这个决定很满意。”他说，“在大学里学到的东西，特别是生物学和化学的课程，是让我决定随后投身于理解生命和生物物种如何产生的关键。”
▲Juan Carlos Izpisua Belmonte博士（图片来源：Salk Institute for Biological Studies [CC BY-SA 4.0]）
在1987年，Belmonte博士发表的第一篇科学论文描述了他将小鼠肢体中的胚胎细胞移植到鸡胚胎的初生翅膀内的结果。出乎他的意料之外，来自小鼠肢体的细胞能够在新的环境中正常发育。这意味着来自不同物种的细胞似乎可以互相交流，开启了在一个物种体内培养另一个物种的组织或器官的可能性。30多年过去了，Belmonte博士仍然在探索胚胎发育过程中的奥秘，而对于人类胚胎发育来说，最重要的发育阶段之一是称为原肠胚形成（gastrulation）的发育阶段。它发生在受精大约两周后，此前，受精卵通过细胞分裂，一变二，二变四，四变八，然后生成一小团细胞，然而这些细胞之间没有显著的区别。但是在原肠胚形成的阶段，这些看起来没有什么区别的细胞分化成三种不同的胚层，然后开始分化形成身体中的不同器官和组织，大脑细胞跟皮肤细胞、肺细胞等其它细胞的区别开始显现。
▲胚胎从囊胚（blastula）发育为原肠胚（gastrula）的示意图（Abigail Pyne, Public domain, via Wikimedia Commons）
然而在人类中研究这一过程并不容易，由于伦理学方面的考量，在科学研究中人类胚胎的培育时间不能超过14天，这意味着科学家们无法直接观察原肠胚形成的过程。动物实验虽然能够提供胚胎发育的多种信息，但是它们和人之间存在着进化上的差距。2012年，山中伸弥博士在诱导多能干细胞方面的研究获得了诺贝尔奖。他的研究显示在成熟细胞中表达四种转录因子（Oct4，Sox2，Klf4，和c-Myc），能够将成熟细胞转化为具有胚胎形态的诱导多能干细胞。这给Belmonte博士一个启示，如果将这些人类诱导多能干细胞移植到动物体内，是不是就可以在动物环境的帮助下复制人类胚胎的发育过程？基于这一思路，Belmonte博士的团队将人类干细胞注射到猪或者羊的胚胎中，实验结果发现，虽然有些人类细胞能够在猪或羊的胚胎中存活，但是它们的数目非常少。这可能是因为人与猪或羊之间有非常大的进化区别。那么在与人亲缘关系更近的猴子中会发生什么？在今日《细胞》上发表的研究中，研究人员将人类的多能干细胞注射到食蟹猴的囊胚中，然后在体外进行培养。他们发现，来自人类的多能干细胞不但能够在猴胚胎中生长，而且整合到猴胚胎的组织发育中。得益于合作伙伴云南昆明理工大学季维智教授团队开发的体外培养技术，研究人员能够将胚胎在体外培养20天，从而观察到胚胎在进行原肠胚生成过程中人类细胞的变化。
▲这一研究的示意图（图片来源：参考资料[3]）
Belmonte博士表示，这种“嵌合体”胚胎不但为研究人类胚胎的早期发育提供了模型，而且能够帮助理解不同物种细胞之间分子交流的“语言”。如果把人和猪细胞之间的交流比作在中文和法文之间寻找共同点的话，人和猴细胞之间的交流可能更像西班牙文和法文这两种比较类似的语言之间的交流。更好地理解不同物种细胞之间交流的分子信号通路，最终将帮助研究人员把人类细胞整合到更为合适的宿主身上（例如猪），它们可以用于开发再生医药，移植器官，甚至用于更好地理解衰老和疾病的过程。研究人员在文章的讨论部分也指出，在生成和研究包含人类和动物细胞的“嵌合体”胚胎时有很多伦理问题需要考量。因此，在进行这一研究前，研究人员也获得了所有相关研究机构在伦理学方面的批准，并且咨询了生物伦理学家的意见。这一研究严格遵循了伦理学指导，只在体外研究“嵌合体”胚胎并且将研究局限在早期胚胎发育阶段。
在《细胞》同期发表评论的作者指出，这一技术突破在未来可能衍生出其它的伦理学问题。例如，随着注入到其它动物胚胎中的人类细胞数目的增多，是否达到一定界限时我们需要用管理人类器官的标准来管理这些“嵌合体”的研究？如果注入“嵌合体”胚胎中的人类细胞最终成为精子或者卵子，那我们该怎么办？可以想见，随着科学技术的突飞猛进，新的科学进展在打开更多可能性的同时，也将挑战多种伦理学上的界限。这种挑战需要科学家、伦理学家和其它社会利益攸关方做出前瞻性的讨论和提供指导。Belmonte博士本人很期望能够参与这样的讨论。他说：“我们不需要去做有能力做的所有实验，我们可以在法律和伦理允许的范围内继续前进。”参考资料：
[1] Scientists Report Creating the First Embryo With Human and Non-Human Primate Cells. Retrieved April 15, 2021, from https://time.com/5954818/first-human-monkey-chimera-embryo/
[2] International team creates first chimeric human-monkey embryos. Retrieved April 15, 2021, from https://www.statnews.com/2021/04/15/international-team-creates-first-chimeric-human-monkey-embryos/
[3] Tan et al., (2021). Chimeric contribution of human extended pluripotent stem cells to monkey embryos ex vivo. Cell, https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.03.020
[4] Chimeric tool advanced for wide range of regenerative medicine, biomedical research applications. Retrieved April 15, 2021, from https://www.salk.edu/news-release/chimeric-tool-advanced-for-wide-range-of-regenerative-medicine-biomedical-research-applications/
[5] Scientists Create Early Embryos That Are Part Human, Part Monkey. Retrieved April 15, 2021, from https://www.npr.org/sections/health-shots/2021/04/15/987164563/scientists-create-early-embryos-that-are-part-human-part-monkey
[6] First monkey–human embryos reignite debate over hybrid animals. Retrieved April 15, 2021, from https://www.nature.com/articles/d41586-021-01001-2
[7] From one cell to billions: Juan Carlos Izpisúa Belmonte studies all stages of life. Retrieved April 15, 2021, from https://www.sandiegouniontribune.com/business/biotech/sd-me-belmonte-profile-20170805-story.html
注：本文旨在介绍医药健康研究进展，不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。
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